مـوضـوع :

داروهـای روانـی

گـرد آورنده :

درس مربوطـه :

سـال تحصیـلی

داروهاي روانی

تا بيش از دهه 1905 بيماري هاي رواني  با دارو قابل درمان نبودند. افراد مبتلا به شيزوفرني و كساني كه از بيماري شوريدگي- افسردگي  شديد و پريشاني هاي عصبي رنج مي بردند بايد در بيمارستان هاي رواني بستري مي شدند. آنگاه، ظرف مدت حدود 10 سال ، درمان با داروهاي رواني اين بيماران را به داشتن زندگي طبيعي تري اميدوار ساخت، و بيمارستان هاي رواني  عملاً خالي شدند.

كلرپرومازين. در اواخر دهه 1940 هنري لابوري ، جراح اعصاب فرانسوي، به دنبال دارويي بود تا بيماران خود را پيش از عمل – حتي پيش از بيهوشي – آرام سازد؛ به نظرش رسيد كه شايد آنتي هيستامين اين هدف را برآورده كند، چون معلوم شده بود كه در اضطراب  پيش از عمل در بدن بيماران هيستامين ترشح مي شود. يك شركت دارويي براي دكتر «لابوري» آنتي هيستامين خواب آوري به نام پرومتازين فرستاد. به نظر مي رسيد اين دارو  مؤثر واقع شده باشد، بنابراين جراح تقاضاي آنتي هيستامين قويتري كرد. دومين دارويي كه فرستاده شد كلرپرومازين بود. لابوري آن قدر از " آرامش  خلسه مانند" ي كه پيش از عمل در بيمارانش ايجاد مي شد راضي بود كه كم كم استفاده از اين دارو را به همكارانش توصيه كرد.

دو روان پزشك فرانسوي ديگر به نام هاي «ژان دله» و «پي يردنيكه» دريافتند كه نه تنها اين دارو در بيماران عادي پيش از عمل جراحي مفيد است، بلكه در آرامش دادن به بيماراني كه در مرحله بيماري شوريدگي – افسردگي متناوب هستند نيز اثر دارد. اين دو روان پزشك و روان پزشكان ديگر آن را در فاصله سال هاي 1952تا 1955 بر بيماران رواني ديگر امتحان كردند و دريافتند كه در درمان شيزوفرني بسيار مؤثر است.

كم كم تا اواخر دهه 1950، كلرپرومازين به طور گسترده در اروپا و ايالات متحده مورد استفاده قرار گرفت. هنوز يك دهه نگذشته بود كه امكان آن فراهم آمد كه مبتلايان به شيزوفرني شديد، كه در اتاقك هاي در بسته نگهداري و دست و پايشان با لباس هاي مخصوص بسته مي شد، از تيمارستان ها مرخص شوند و به مشاغل سازنده و زندگي تقريباً طبيعي خود در جامعه باز گردند. در كلرپرومازين اين امكان را فراهم كرد كه بيماران رواني در منازل و در كنار خويشان و دوستانشان نگهداري شوند و اين امر سبب كاهش تعداد بيمارستان هاي رواني دولتي نيز شد.

استفاده از كلرپرومازين، آغازگر انقلاب دومي در درمان طبي بيماران ذهني بود. آزمايش هاي باليني نشان داد كه تجويز مقادير زياد دارو  باعث بروز نشانه هايي شبيه به بيماري پاركينسون مي شود. همين يافته منجر به بررسي اثر داروها بر نواحي مختلف مغز و ناهنجاري هاي مولكولي مغز در بيماري هاي ذهني شد.

بررسي ها نشان داد كه در مغز بيماراني كه بر اثر بيماري پاركينسون مرده اند ، دوپامين تقريباً وجود ندارد. دوپامين يكي از ناقل هاي عصبي است كه در قسمت هايي از مغز كه در هماهنگي فعاليت هاي حركتي نقش دارند به مقدار زياد يافت مي شود. تزريق متيل- دوپا (ماده اي شيميايي كه طي فرايندهاي طبيعي در مغز به دوپامين تبديل مي شود) باعث بهبود چشمگير مبتلايان به بيماري پاركينسون شد.

آرويد كارلسون، داروشناس سوئدي، حدس زد كه شايد داروهايي نظير كلرپرومازين ضمن مهار شيزوفرني، با مسدود كردن گيرنده هاي دوپامين در مغز، عملاً باعث بروز نشانه هاي كمبود دوپامين مي شوند. وقتي در سال 1975 امكان سنجش گيرنده هاي دوپامين در مغز فراهم آمد، در آزمايشگاه هاي دكتر سولومون هـ. سنايدر در دانشگاه جان هاپكينز معلوم شد كه آثار درماني داروهاي ضد شيزوفرني نظير كلرپرومازين به سبب مسدود كردن گيرنده هاي دوپامين است. اين يافته ها حاكي از آن بودند كه اساساً آنچه در مغز مبتلايان به شيزوفزني اشكال دارد يا فزوني تشكيل دوپامين است، يا افزايش حساسيت گيرنده هاي دوپامين.

ايمي پرامين.

 موفقيت تصادفي  كلرپرومازين در مقابله با شيزوفرني محركي شد براي تهيه و آزمايش انواعي از داروهاي مشابه شيميايي. يكي از اين داروها ايمي پرامين بود كه در شركت دارويي سويسي گايگي تهيه شد. وقتي دكتر رولان كان در كمال شگفتي متوجه شد كه اين دارو در مقابله با شيزوفرني كاملاً بي اثر است، آن را در انواع ديگري از بيماري هاي رواني مورد ارزيابي قرار داد. او در سال 1957 گزارش داد كه اين دارو فعاليت ضد افسردگي  چشمگيري دارد، يعني اثري كاملاً عكس اثر كلرپرومازين!

ليتيم.

اين كه ليتيم به عنوان دارويي رواني شناخته شود از همه نامحتمل تر بود. در اواخر دهه 1940 روان پزشك جوان استراليايي به نام «جان كيد» حدس زد كه شايد هيجان همراه با بيماري شوريدگي – افسردگي  ناشي از سوخت و ساز غيرطبيعي اسيد اوريك باشد. براي آنكه نظريه اش را امتحان كند اسيد اوريك را- به شكل نمك ليتيمي آن به همراه كربنات ليتيم – به جانوران آزمايشگاهي تزريق كرد و واكنش درماني چشمگيري به دست آورد. گرچه «كيد» يافته هاي خود را در يك مجله استراليايي منتشر كرد، اما تا اواسط دهه 1950 تنها توجه تعداد اندكي از روان پزشكان به آن جلب شد.

از قضا در آن هنگام بود كه يك پزشك دانماركي به نام «موگنس شو» مقاله «كيد» را خواند. او تركيبات پيشنهادي «كيد» را براي درمان شوريدگي امتحان كرد و آنها را مؤثر يافت. اما چندي نگذشت كه روشن شد بخش اسيد اوريك اين دارو هيچ نقشي در تآثير گذاري آن ندارد. اثر درماني آن بدين علت بود كه در آن از نمك ليتيمي اسيد استفاده شده بود؛ معلوم شد كه نمك هاي ديگر ليتيم نيز به همان اندازه مؤثرند.

چون نمك هاي ليتيم رواج گسترده اي دارند و نمي شود آنها را به عنوان دارو به ثبت رساند، شركت هاي دارويي مايل نبودند آن را براي كاربرد باليني در سطح وسيعي توليد كنند. عامل ديگري كه مصرف باليني ليتيم را به تأخير انداخت اين بود كه احتمال داده مي شد يون هاي ليتيم در مقادير زياد دارو بايون هاي سديم بدن كه از لحاظ شيميايي به آن شبيه است رقابت كند، و با آثار سمّي خود خطر آفرين شود.

بدين ترتيب تا سال 1970، يعني بيش از 20 سال پس از شناخت ارزش نمك ليتيم در تخفيف بيماري شوريدگي – افسردگي، ليتيم در آمريكا كاربرد روان پزشكي پيدا كرد. يون ساده ليتيم مؤثرترين عاملي است كه تاكنون براي درمان شوريدگي شناسايي شده است، اما ساز و كار اثرش هنوز در پس پرده اي از ابهام قرار دارد.

ليبريوم و واليوم.

سال 1960 سال پرحادثه اي در تاريخ شيمي درماني بود. در آن سال دو دارو عرضه شدند كه به دو شكل متفاوت پيامدهاي شگرفي در جامعه داشتند: يكي ليبريوم كه نخستين دارو از يك رشته آرام بخش هاي جديد بود و ديگري، قرص ضدبارداري استروژني . در دهه 1970 ليبريوم كه در دهه 1960 بيش از بقيه داروها تجويز شده بود، مقام اول خود را به مشابه شيميايي اش واليوم داد. سرگذشت كشف و به كارگيري اين دو آرامبخش از اين قرار است : لئواشترن باخ از شركت هافمن- لاروش تصميم داشت دارويي براي مقابله با افسردگي  بيابد.

اشترن باخ در سال 1908 در دهكده اي از فلات پولا، كه در آن هنگام جزئي از امپراتوري اتريش- مجارستان بود، ( اما امروزه در يوگسلاوي است) به دنيا آمد. ليسانس و دكتراي داروسازي خود را از دانشگاه كراكوف، كه اكنون در لهستان قرار دارد، گرفت. در سال 1940 براي شركت هافمن – لاروش در شهر بال سويس كار مي كرد؛ سال بعد به آزمايشگاه اين شركت در ناتلي نيوجرسي رفت. در سال 1946 تبعه آمريكا شد، و در سال 1973 از سرپرستي بخش شيمي دارويي هافمن- لاروش استعفا داد.

دكتر اشترن باخ در سال 1953 موظف شد دسته جديدي از داروهاي آنزيوليتيك (ضد اضطراب يا آرام بخش) كشف كند. تركيبات مورد نظر مي بايست نسبتاً ناشناخته مي بودند، و تقليد روش تهيه مصنوعي آنها ساده نبود، تا احتمال آنكه رقباي ديگر نيز به همان دارو دست پيدا كنند كم شود. اما بنا به ملاحظات اقتصادي لازم بود كه اين تركيبات از مواد اوليه قابل دسترسي به راحتي تهيه شوند. به علاوه بهتر بود واحد مولكولي اساسي اين تركيبات به نحوي باشد كه بتوان آن را به مشتقات متعددي تبديل كرد، تا احتمال يافتن دارويي مؤثر افزايش يابد. اشترن باخ به ياد پژوهش هاي خود در كراكوف افتاد كه درباره تركيباتي كه مواد اوليه احتمالي در تهيه رنگ هاي مصنوعي بودند تحقيق كرده بود.

اين تركيبات اغلب ويژگي هاي داروي ضد اضطراب  مناسب را دارا بودند: گمنام بودند ( چون در 18 سالي كه از تهيه آنها به دست اشترن باخ مي گذشت كسي با آنها كار نكرده بود)، به سهولت تهيه مي شدند، و مانند بسياري از تركيباتي كه به داشتن فعاليت زيست شناختي معروف بودند، يك اتم نيتروژن متصل به يك حلقه آروماتيك داشتند. اما معلوم شد كه يك مشكل عمده وجود دارد: اثر آرام بخشي مورد نظر را نداشتند.

در آوريل سال 1975 اشترن باخ از گروه پژوهشي خود خواست تا تحقيق در زمينه اين تركيبات را پايان دهد و به انواع ديگري بپردازد. ضمن جمع و جور كردن آزمايشگاه، يكي از شيميدانان به او تركيبي نشان داد كه دو سال پيش تهيه كرده، اما از لحاظ دارو شناختي امتحان نشده بود. وقتي آن را آزمايش مي كردند، گمان مي بردند كه به دست آمدن نتيجه منفي ثابت خواهد كرد كه نبايد اميدي به اين نوع تركيبات شيميايي داشته باشند و مي بايست با خيال راحت توجه خود را به انواع ديگر معطوف كنند.

اما اشترن باخ در كمال شگفتي پي برد كه اين تركيب فراموش شده آثار آرام بخشي نيرومندي دارد. وقتي شيميدانان گروهش سعي كردند براي ويژگي هاي غيرعادي اين تركيب ( كه تصور مي كردند از لحاظ شيميايي به تركيباتي كه فاقد آثار آرام بخشي بودند شباهت دارند) توجيهي بيابند، دريافتند كه اين تركيب آن چيزي كه فكر مي كردند نيست. اين تركيب ضمن توليد شدن دچار تغيير غير منتظره اي شده بود كه ساختار كاملاً متفاوتي پيدا كرد. آنان تركيبات ديگري را كه به ساختار واقعي تركيب فراموش شده شباهت داشتند تهيه كردند، اما هيچ يك به اندازه تركيب اوليه مؤثر نبود.

پس از انجام آزمايش هاي باليني دقيق تر، اين" تركيب فراموش شده"، در سال 1960 با نام ليبربوم به بازار آمد، و بي درنگ مورد استقبال قرار گرفت. اما حتي پيش از آنكه ليبريوم به بازار فرستاده شود، شيميدانان هافمن- لاروش متوجه شده بودند كه نتيجه تجزيه آبي ليبريوم كه به نظرآنان در بدن بر اثر تغيير و تبديل دارو توليد مي شد، به همان اندازه مؤثر است. آنان مشتقات گوناگوني از اين فرآورده تهيه كردند و دريافتند كه يكي از آنها از چند جهت برتر از ليبريوم است. اين داروي جديد واليوم ناميده شد. پس از آنكه در سال 1963 واليوم به بازار آمد، چندي نگذشت كه در استفاده به عنوان آرام بخش، جايگزين ليبريوم شد.

جالب اينجاست كه فرمول مولكولي كلرپرومازين ، كه داروي آرام بخش و ضدشيزوفرني نيرومندي است، و ايمي پرامين، كه يك داروي ضدافسردگي به حساب مي آيد – دو دارو با آثار دارو شناختي تقريباً متضاد- به يكديگر شباهت دارند. فرمول هاي ليبريوم و واليوم نيز شبيه به يكديگرند، اما يكسان نيستند.

از زمان عرضه واليوم، 12 داروي ديگر با ساختارهاي شيميايي مشابه در آمريكا توليد و فروخته شده اند، و 21 نوع ديگر در نتيجه نبود مقررات سخت در كشورهاي ديگر جهان مصرف مي شوند. اما از هنگام كشف تصادفي  ليبريوم و واليوم، هنوز پيشرفت دارو شناختي چشمگيري در زمينه آرام بخش ها حاصل نشده است.

انواع انتقال دهنده هاي عصبي Neurotransmitter

نورون‌ها از نظر تولید و تركیب مواد شیمایی، سلولی بسیار فعال هستند و فرآورده‌های آنها در سوخت‌وساز آنها و ایجاد ارتباط بین نورون‌ها و كاركردهای مختلف عصبی مانند حالات روانی و یادگیری، نقش اساسی دارند. بعضی از این مواد در سیناپس‌ها به عنوان انتقال‌دهنده و برخی به عنوان تعدیل‌كننده(Neuromodulators) عمل می‌كنند. بسیاری از داروهای روانی با تاثیر در این مواد و یا در گیرنده‌های آنها باعث تغییرات عصبی و روانی می‌گردند.

  جایگاه اصلی این میانجی‌گرهای عصبی همواره در یك شكاف 200 آنگسترومی، بین آكسون و دندریت نورون‌ها می‌باشد. انتقال‌دهنده‌ها كه در سطح یك سیناپس اثر می‌كنند، منطقه عمل محدودتری دارند. تعدیل‌كننده‌های عصبی در مغز، میدان عمل وسیع‌تری دارند و میزان ترشح آنها بیشتر است. ساخت و آزاد شدن این مواد به تولید و ترشح هورمون‌ها شباهت دارد. تاكنون ده‌ها انتقال‌دهنده و تعدیل‌کننده عصبی شناسایی شده‌اند كه مهمترین آنها را نام می‌بریم.

استیل‌كولین

  استیل‌كولین ماده ناقلی است كه در صفحه محركه عصبی – ماهیچه‌ای انسان و مهره‌داران وجود دارد. صفحه محركه عصبی – ماهیچه‌ای همان ارتباط بین آكسون سلول حركتی با تار ماهیچه‌ای را می‌گویند كه از ویژگی سیناپس شیمیایی برخوردار می‌باشد. استیل‌كولین با مكانیسم انتقال، وارد پایانه عصبی می‌شود. نیمی از استیل‌كولین موجود در پایانه عصبی، از آزادسازی و احیای قبلی استیل‌كولین ناشی می‌شود و بقیه از پلاسمای خون تامین می‌گردد. برای تولید استیل‌كولین، نیاز به آنزیم كولین استیلاز(Choline Acetylase) می‌باشد. این آنزیم در جسم سلولی نورون حركتی ساخته می‌شود و در مدت 10 روز از آكسون به پایانه پیش‌سیناپسی انتقال داده می‌شود.

  استیل‌كولین ساخته و آزاد شده در پایانه، از طریق انتقال فعال به درون وزیكول یا حبابچه‌های ناقل موجود در پایانه هدایت می‌شوند، سپس هر زمان كه پتانسیل عمل وارد پایانه پیش‌سیناپسی می‌شود، تعدادی از این وزیكول‌ها در یك زمان، ناقل خود را در عرض یك‌هزارم‌ثانیه، به داخل شكاف سیناپسی تخلیه می‌كنند. مكانیسم تخلیه مواد ناقل توسط وزیكول‌ها مربوط به كانال‌های وابسته به ولتاژ كلسیم است. به این صورت كه با ورود پتانسیل عمل، كانال‌های كلسیمی باز می‌شود و یون‌های كلسیم وارد پایانه می‌شوند. سپس این یون‌های كلسیم، به مولكول‌های پروتئینی خاصی متصل شده و باعث می‌شود كه نقاطی به نام محل‌های آزادسازی در درون غشا باز شده و وزیكول‌ها مواد ناقل خود را كه همان استیل‌كولین است، به شكاف سیناپسی تخلیه كنند. وقتی استیل‌كولین در شكاف سیناپسی آزاد شد، نورون پس‌سیناپسی را، تحریك یا مهار می‌كند.

  بعد از غیرفعال شدن گیرندگان غشا زیرسیناپسی و همچنین پایان وظیفه استیل‌كولین، آنزیمی به نام كولین استراز(ChE) كه در شبكه پروتئوگلیكان شكاف سیناپسی وجود دارد، استیل‌كولین را به استات و كولین تجزیه كرده كه كولین آن توسط پایانه سیناپس جذب شده و دوباره به استیل‌كولین تبدیل می‌شوند.

  به نورون‌ها و سیناپس‌هایی كه استیل‌كولین آزاد می‌كنند، استیل كولینرژیك(Acetyl cholinergic) می‌گویند. استیل‌كولین دارای دو نوع گیرنده است:

1) گیرنده‌های موسكارینی(Muscarinic): این گیرنده‌ها به وسیله استیل‌كولین و ماده‌ای به نام موسكارین كه از یك قارچ به دست می‌آید فعال می‌شوند. "آتروپین" گیرنده‌های موسكارینی را از كار می‌اندازد.

2) گیرنده‌های نیكوتینی(Nicotinic): این گیرنده‌ها نیز به وسیله استیل‌كولین و ماده نیكوتین فعال می‌شوند. "كورار" باعث از كار افتادن گیرنده‌های نیكوتینی در بدن می‌شود.

  در سیناپس‌های استیل كولینرژیك مغز و نخاع از هر دو نوع گیرنده استیل‌كولین یافت می‌شود؛ ولی گیرنده‌های تارهای عضلات اسكلتی از نوع نیكوتینی هستند. ماده‌ای سمی به نام توكسین بوتولیك كه از نوعی باكتری تولید می‌شود، با ممانعت از آزاد شدن استیل‌كولین باعث از كار افتادن سیناپس‌های استیل كولینرژیك می‌شود.

كاتكولامین‌ها(catecholamins)

  آدرنالین یا اپی‌نفرین، نورآدرنالین یا نوراپی‌نفرین و دوپامین از جمله ناقلین آدرنرژیك این دسته بوده كه در تمام سیناپس‌های پس‌گره‌ای دستگاه سمپاتیك به استثنای غدد عرق وجود دارند. همه این كاتكولامین‌ها، از اسیدآمینه تیروزین ساخته شده‌اند.

الف. دوپامین: این ماده یكی از مهمترین انتقال‌دهنده‌های نورون‌های مراكز عصبی است و بسیاری از بیماری‌های عصبی و روانی به اختلال در ترشح و عملكرد آن مربوط است. دوپامین برحسب نوع گیرنده‌هایی كه در آن اثر می‌كند، ممكن است تحریك‌كننده و یا بازدارنده باشد. در نواحی مختلفی از مغز، نورون‌های دوپامینرژیك شناخته شده‌اند كه یكی از آنها هسته سیاه در مغز میانی است. دوپامین از انتهای آكسون این نورون‌ها به درون اجسام مخطط در قاعده مغز آزاد می‌شود. آسیب دیدن نورون‌های دوپامینرژیك باعث بروز بیماری پاركینسون(Parkinson) می‌شود. در حقیقت تحلیل این نورون‌ها و در نتیجه كاهش فعالیت دوپامین‌ در مغز، ایجاد كننده علایم بیماری پاركینسون است. عكس این روند در بیماری اسكیزوفرنی یا روان‌گسیختگی وجود دارد، به این صورت كه فعالیت بیش از حد طبیعی این نورون‌ها باعث افزایش فعالیت دوپامین شده و علایم بیماری اسكیزوفرنی بروز می‌كند.

چگونگی اندازه‌گیری فعالیت نورون‌های دوپامینرژیك

  دوپامین و سایر كاتكولامین‌ها به وسیله یک آنزیم داخل نورونی به نام مونو آمین اكسیداز(MAO) و یك آنزیم خارج‌نورونی به نام كاتكول اومتیل ترانسفراز(COMT)، تجزیه و بی‌اثر می‌شوند. دوپامین پس از تجزیه شدن ماده‌ای به نام هومو وانیلیك اسید(HVA) به وجود می‌آورد كه با اندازه‌گیری مقدار آن در مایع مغزی – نخاعی و پلاسمای خون و ادرار، می‌توان به میزان فعالیت نورون‌های دوپامینرژیك مغز پی برد.

ب. نوراپی‌نفرین(نورآدرنالین): از پایانه‌های نورون‌هایی ترشح می‌شود كه اجسام سلولی آنها در ساقه مغز و هیپوتالاموس واقع هستند. نورون‌های ترشح‌كننده نوراپی‌نفرین، به طور خاص، در لوكوس سرولئوس در پل مغز قرار دارد.

  آنزیمی به نام دوپامین هیدروكسیلاز(dopamine hydroxylase) باعث تبدیل دوپامین به نوراپی‌نفرین می‌شود. در نورون‌هایی كه این آنزیم وجود دارد، دوپامین به شكل نوراپی‌نفرین آزاد می‌شود. این نورون‌ها را، نورآدرنرژیك می‌نامند. نوراپی‌نفرین در اعصاب محیطی سمپاتیك و تعدادی از سیناپس‌های مغز نقش انتقال دارد. نوراپی‌نفرین پس از اثر در غشای پس‌سیناپسی دوباره به وسیله پایانه سیناپس جذب می‌شود و یا به وسیله آنزیم مونو آمین اكسیداز تجزیه و غیرفعال می‌شود. نورون‌های آدرنرژیك در اغلب نواحی نقش تحریك‌كننده و در برخی سیناپس‌ها اثر بازدارنده یا مهاری دارند. همچنین این نورون‌ها در بیداری و افزایش سطح برانگیختگی و بالا بردن نورون‌های مغز شركت دارند.

گیرنده‌های نوراپی‌نفرین دو دسته‌اند: 1. آلفا 2. بتا

  در اغلب موارد اثر نوراپی‌نفرین در گیرنده‌های آلفا از نوع تحریكی و در گیرنده‌های بتا از نوع مهاری است. تنها استثناء در قلب و روده است. یعنی نوراپی‌نفرین در گیرنده‌های بتا در قلب، اثر تحریك‌كننده دارند و در گیرنده‌های آلفا و بتای روده باعث مهار حركات روده می‌شود.

ج. اپی‌نفرین(آدرنالین): این ماده بیشتر در بخش مركزی غده فوق كلیه ترشح می‌شود كه از نظر جنینی یك گره سمپاتیك تغییر شكل یافته است. به نورون‌هایی كه این انتقال‌دهنده را می‌سازند، آدرنرژیك می‌گویند. اپی‌نفرین هم مانند نوراپی‌نفرین، پس از آزاد شدن در شكاف سیناپسی، دوباره جذب پایانه سیناپس می‌شود و مقدار كمی از آن به مواد شیمیایی غیرفعال تجزیه می‌شوند.

سروتونین

  از هسته‌هایی ترشح می‌شود كه از سجاف میانی(‌median raphe) ساقه مغز منشأ می‌گیرند و به درون بسیاری از نواحی مغز و نخاع و هیپوتالاموس می‌روند.

  سروتونین از اسید آمینه تریپتوفان ساخته می‌شود. سروتونین و ماده دیگری به نام ملاتونین(melatonin) با نام كلی ایندولامین(indolamine) خوانده می‌شوند. ملاتونین، هورمون غده كاجی یا پینه‌آل(pineal) است كه از تغییر شكل سروتونین به وجود می‌آید. سروتونین از مهمترین انتقال دهنده‌ها و تعدیل‌‌كننده‌های عصبی است. آنزیم مونو آمین اكسیداز، باعث تجزیه و غیرفعال شدن سروتونین می‌گردد. حاصل تجزیه سروتونین ماده‌ای به نام "5- هیدروكسی ایندول استیك اسید" می‌باشد كه با اندازه‌گیری مقدار آن می‌توان به میزان سروتونین بدن پی برد. سروتونین در مسیرهای انتقال درد به مراكز عصبی، به عنوان یك مهار كننده عمل می‌كند. از دیگر اعمال سروتونین می‌توان، برقراری حالت خواب، تنظیم رفتارهای تغذیه و نوسانات خلق‌وخو را نام برد.

گابا یا گاما آمینو بوتیریك اسید(GABA)

  این ماده از پایانه‌های عصبی در نخاع، مخچه، عقده‌های قاعده‌ای و نواحی بسیاری از قشر مخ ترشح می‌شود.

  گابا از اسید گلوتامیك ساخته می‌شود و یكی از مهمترین واسطه‌های شیمیایی بازدارنده اعصاب است. گابا از طریق افزایش نفوذپذیری غشای عصبی نسبت به یون کلر عمل می‌كند. نورون‌هایی كه گابا را تولید می‌كنند، گابرژیك نام دارند. تحلیل نورون‌های گابرژیك در مغز باعث بیماری داء‌الرقص یا كره(Chorea) می‌شود كه در آن حركات غیرارادی وسیعی در بیمار ظاهر می‌شود. داروهای بنزو دیازپین، عمل گابا در مغز را تشدید و تسهیل می‌كنند.

گلوتامات، آسپارتات، گلیسین

  گلوتامات از پایانه‌های پیش‌سیناپسی بسیاری از مسیرهای حسی دستگاه عصبی مركزی و نواحی قشر مخ ترشح می‌شود.

  این ماده نیز مانند گابا از اسید گلوتامیك به وجود می‌آید ولی برخلاف آن، یك میانجی عصبی تحریك‌كننده بوده و در فرایند یادگیری موثر است. گلوتامات، گابا، آسپارتات و گلیسین جزء گروه اسید آمینه‌ها هستند. گلوتامات و آسپارتات از گوارش مواد پروتئینی در روده به وجود می‌آیند؛ ولی پس از جذب نمی‌توانند از سد بین خون و مغز عبور كنند؛ بنابراین خود مغز این مواد را می‌سازد. گلوتامات واسطه شیمیایی برخی از نورون‌های هیپوتالاموس است كه باعث تنظیم ترشحات غده هیپوفیز می‌شوند. آسپارتات مانند گلوتامات تحریك‌كننده است. اسید آمینه گلیسین، یك واسطه شیمیایی بازدارنده بوده و باعث مهار نورون‌های حركتی می‌شود.

نوروپپتیدها

  نوروپپتیدها یك گروه كاملا متفاوت از ترانسمیترها بوده و فعالیت آنها معمولا آهسته است. این واسطه‌ها در سیتوزول پایانه‌های پیش‌سیناپسی ساخته نمی‌شوند، بلكه در ریبوزوم‌های جسم سلولی نورون‌ها ساخته می‌شوند.

  نوروپپتیدهایی که در دستگاه عصبی وجود دارند، به وسیله یاخته‌های عصبی مغز و نخاع ساخته می‌شوند. تعدادی از این مواد، پپتیدهای شبه افیونی یا اپیوئید نامیده می‌شوند كه از ماده بتالیپوتروپین به وجود می‌آیند.

  این مواد با اثر در گیرنده‌های خود باعث تخفیف درد و ایجاد آرامش عصبی می‌شوند. ورزش شدید، درد و عوامل استرس‌زا باعث افزایش ساخته شدن این مواد می‌شوند. نوروپپتیدهای دیگری در مغز ساخته می‌شوند كه تعدیل‌كننده و تنظیم‌كننده حالات روانی بوده و در رفتارهای مربوط به گرسنگی، سیری، تشنگی، حالات هیجانی، افسردگی، تغییرات خلقی، حافظه و یادگیری شركت دارند. تاكنون ده‌ها نوروپپتید شناسایی شده است. بعضی از آنها علاوه بر مغز در غدد درون‌ریز نیز ساخته می‌شوند. كوله سیستوكینین یكی از هورمون‌های دستگاه گوارش است كه باعث انقباض كیسه صفرا و كمك به هضم چربی‌ها می‌شود؛ ولی همین ماده در مغز موجب احساس سیری و كاهش اشتها می‌گردد.

  هورمونی نیز به نام ADH یا هورمون ضد ادراری در كلیه‌ها باعث كاهش حجم ادرار شده ولی در مغز به روند حافظه و یادگیری كمك می‌كند.

مـوضـوع :

داروهـای روانـی

گـرد آورنده :

درس مربوطـه :

سـال تحصیـلی

داروهاي روانی

تا بيش از دهه 1905 بيماري هاي رواني  با دارو قابل درمان نبودند. افراد مبتلا به شيزوفرني و كساني كه از بيماري شوريدگي- افسردگي  شديد و پريشاني هاي عصبي رنج مي بردند بايد در بيمارستان هاي رواني بستري مي شدند. آنگاه، ظرف مدت حدود 10 سال ، درمان با داروهاي رواني اين بيماران را به داشتن زندگي طبيعي تري اميدوار ساخت، و بيمارستان هاي رواني  عملاً خالي شدند.

كلرپرومازين. در اواخر دهه 1940 هنري لابوري ، جراح اعصاب فرانسوي، به دنبال دارويي بود تا بيماران خود را پيش از عمل – حتي پيش از بيهوشي – آرام سازد؛ به نظرش رسيد كه شايد آنتي هيستامين اين هدف را برآورده كند، چون معلوم شده بود كه در اضطراب  پيش از عمل در بدن بيماران هيستامين ترشح مي شود. يك شركت دارويي براي دكتر «لابوري» آنتي هيستامين خواب آوري به نام پرومتازين فرستاد. به نظر مي رسيد اين دارو  مؤثر واقع شده باشد، بنابراين جراح تقاضاي آنتي هيستامين قويتري كرد. دومين دارويي كه فرستاده شد كلرپرومازين بود. لابوري آن قدر از " آرامش  خلسه مانند" ي كه پيش از عمل در بيمارانش ايجاد مي شد راضي بود كه كم كم استفاده از اين دارو را به همكارانش توصيه كرد.

دو روان پزشك فرانسوي ديگر به نام هاي «ژان دله» و «پي يردنيكه» دريافتند كه نه تنها اين دارو در بيماران عادي پيش از عمل جراحي مفيد است، بلكه در آرامش دادن به بيماراني كه در مرحله بيماري شوريدگي – افسردگي متناوب هستند نيز اثر دارد. اين دو روان پزشك و روان پزشكان ديگر آن را در فاصله سال هاي 1952تا 1955 بر بيماران رواني ديگر امتحان كردند و دريافتند كه در درمان شيزوفرني بسيار مؤثر است.

كم كم تا اواخر دهه 1950، كلرپرومازين به طور گسترده در اروپا و ايالات متحده مورد استفاده قرار گرفت. هنوز يك دهه نگذشته بود كه امكان آن فراهم آمد كه مبتلايان به شيزوفرني شديد، كه در اتاقك هاي در بسته نگهداري و دست و پايشان با لباس هاي مخصوص بسته مي شد، از تيمارستان ها مرخص شوند و به مشاغل سازنده و زندگي تقريباً طبيعي خود در جامعه باز گردند. در كلرپرومازين اين امكان را فراهم كرد كه بيماران رواني در منازل و در كنار خويشان و دوستانشان نگهداري شوند و اين امر سبب كاهش تعداد بيمارستان هاي رواني دولتي نيز شد.

استفاده از كلرپرومازين، آغازگر انقلاب دومي در درمان طبي بيماران ذهني بود. آزمايش هاي باليني نشان داد كه تجويز مقادير زياد دارو  باعث بروز نشانه هايي شبيه به بيماري پاركينسون مي شود. همين يافته منجر به بررسي اثر داروها بر نواحي مختلف مغز و ناهنجاري هاي مولكولي مغز در بيماري هاي ذهني شد.

بررسي ها نشان داد كه در مغز بيماراني كه بر اثر بيماري پاركينسون مرده اند ، دوپامين تقريباً وجود ندارد. دوپامين يكي از ناقل هاي عصبي است كه در قسمت هايي از مغز كه در هماهنگي فعاليت هاي حركتي نقش دارند به مقدار زياد يافت مي شود. تزريق متيل- دوپا (ماده اي شيميايي كه طي فرايندهاي طبيعي در مغز به دوپامين تبديل مي شود) باعث بهبود چشمگير مبتلايان به بيماري پاركينسون شد.

آرويد كارلسون، داروشناس سوئدي، حدس زد كه شايد داروهايي نظير كلرپرومازين ضمن مهار شيزوفرني، با مسدود كردن گيرنده هاي دوپامين در مغز، عملاً باعث بروز نشانه هاي كمبود دوپامين مي شوند. وقتي در سال 1975 امكان سنجش گيرنده هاي دوپامين در مغز فراهم آمد، در آزمايشگاه هاي دكتر سولومون هـ. سنايدر در دانشگاه جان هاپكينز معلوم شد كه آثار درماني داروهاي ضد شيزوفرني نظير كلرپرومازين به سبب مسدود كردن گيرنده هاي دوپامين است. اين يافته ها حاكي از آن بودند كه اساساً آنچه در مغز مبتلايان به شيزوفزني اشكال دارد يا فزوني تشكيل دوپامين است، يا افزايش حساسيت گيرنده هاي دوپامين.

ايمي پرامين.

 موفقيت تصادفي  كلرپرومازين در مقابله با شيزوفرني محركي شد براي تهيه و آزمايش انواعي از داروهاي مشابه شيميايي. يكي از اين داروها ايمي پرامين بود كه در شركت دارويي سويسي گايگي تهيه شد. وقتي دكتر رولان كان در كمال شگفتي متوجه شد كه اين دارو در مقابله با شيزوفرني كاملاً بي اثر است، آن را در انواع ديگري از بيماري هاي رواني مورد ارزيابي قرار داد. او در سال 1957 گزارش داد كه اين دارو فعاليت ضد افسردگي  چشمگيري دارد، يعني اثري كاملاً عكس اثر كلرپرومازين!

ليتيم.

اين كه ليتيم به عنوان دارويي رواني شناخته شود از همه نامحتمل تر بود. در اواخر دهه 1940 روان پزشك جوان استراليايي به نام «جان كيد» حدس زد كه شايد هيجان همراه با بيماري شوريدگي – افسردگي  ناشي از سوخت و ساز غيرطبيعي اسيد اوريك باشد. براي آنكه نظريه اش را امتحان كند اسيد اوريك را- به شكل نمك ليتيمي آن به همراه كربنات ليتيم – به جانوران آزمايشگاهي تزريق كرد و واكنش درماني چشمگيري به دست آورد. گرچه «كيد» يافته هاي خود را در يك مجله استراليايي منتشر كرد، اما تا اواسط دهه 1950 تنها توجه تعداد اندكي از روان پزشكان به آن جلب شد.

از قضا در آن هنگام بود كه يك پزشك دانماركي به نام «موگنس شو» مقاله «كيد» را خواند. او تركيبات پيشنهادي «كيد» را براي درمان شوريدگي امتحان كرد و آنها را مؤثر يافت. اما چندي نگذشت كه روشن شد بخش اسيد اوريك اين دارو هيچ نقشي در تآثير گذاري آن ندارد. اثر درماني آن بدين علت بود كه در آن از نمك ليتيمي اسيد استفاده شده بود؛ معلوم شد كه نمك هاي ديگر ليتيم نيز به همان اندازه مؤثرند.

چون نمك هاي ليتيم رواج گسترده اي دارند و نمي شود آنها را به عنوان دارو به ثبت رساند، شركت هاي دارويي مايل نبودند آن را براي كاربرد باليني در سطح وسيعي توليد كنند. عامل ديگري كه مصرف باليني ليتيم را به تأخير انداخت اين بود كه احتمال داده مي شد يون هاي ليتيم در مقادير زياد دارو بايون هاي سديم بدن كه از لحاظ شيميايي به آن شبيه است رقابت كند، و با آثار سمّي خود خطر آفرين شود.

بدين ترتيب تا سال 1970، يعني بيش از 20 سال پس از شناخت ارزش نمك ليتيم در تخفيف بيماري شوريدگي – افسردگي، ليتيم در آمريكا كاربرد روان پزشكي پيدا كرد. يون ساده ليتيم مؤثرترين عاملي است كه تاكنون براي درمان شوريدگي شناسايي شده است، اما ساز و كار اثرش هنوز در پس پرده اي از ابهام قرار دارد.

ليبريوم و واليوم.

سال 1960 سال پرحادثه اي در تاريخ شيمي درماني بود. در آن سال دو دارو عرضه شدند كه به دو شكل متفاوت پيامدهاي شگرفي در جامعه داشتند: يكي ليبريوم كه نخستين دارو از يك رشته آرام بخش هاي جديد بود و ديگري، قرص ضدبارداري استروژني . در دهه 1970 ليبريوم كه در دهه 1960 بيش از بقيه داروها تجويز شده بود، مقام اول خود را به مشابه شيميايي اش واليوم داد. سرگذشت كشف و به كارگيري اين دو آرامبخش از اين قرار است : لئواشترن باخ از شركت هافمن- لاروش تصميم داشت دارويي براي مقابله با افسردگي  بيابد.

اشترن باخ در سال 1908 در دهكده اي از فلات پولا، كه در آن هنگام جزئي از امپراتوري اتريش- مجارستان بود، ( اما امروزه در يوگسلاوي است) به دنيا آمد. ليسانس و دكتراي داروسازي خود را از دانشگاه كراكوف، كه اكنون در لهستان قرار دارد، گرفت. در سال 1940 براي شركت هافمن – لاروش در شهر بال سويس كار مي كرد؛ سال بعد به آزمايشگاه اين شركت در ناتلي نيوجرسي رفت. در سال 1946 تبعه آمريكا شد، و در سال 1973 از سرپرستي بخش شيمي دارويي هافمن- لاروش استعفا داد.

دكتر اشترن باخ در سال 1953 موظف شد دسته جديدي از داروهاي آنزيوليتيك (ضد اضطراب يا آرام بخش) كشف كند. تركيبات مورد نظر مي بايست نسبتاً ناشناخته مي بودند، و تقليد روش تهيه مصنوعي آنها ساده نبود، تا احتمال آنكه رقباي ديگر نيز به همان دارو دست پيدا كنند كم شود. اما بنا به ملاحظات اقتصادي لازم بود كه اين تركيبات از مواد اوليه قابل دسترسي به راحتي تهيه شوند. به علاوه بهتر بود واحد مولكولي اساسي اين تركيبات به نحوي باشد كه بتوان آن را به مشتقات متعددي تبديل كرد، تا احتمال يافتن دارويي مؤثر افزايش يابد. اشترن باخ به ياد پژوهش هاي خود در كراكوف افتاد كه درباره تركيباتي كه مواد اوليه احتمالي در تهيه رنگ هاي مصنوعي بودند تحقيق كرده بود.

اين تركيبات اغلب ويژگي هاي داروي ضد اضطراب  مناسب را دارا بودند: گمنام بودند ( چون در 18 سالي كه از تهيه آنها به دست اشترن باخ مي گذشت كسي با آنها كار نكرده بود)، به سهولت تهيه مي شدند، و مانند بسياري از تركيباتي كه به داشتن فعاليت زيست شناختي معروف بودند، يك اتم نيتروژن متصل به يك حلقه آروماتيك داشتند. اما معلوم شد كه يك مشكل عمده وجود دارد: اثر آرام بخشي مورد نظر را نداشتند.

در آوريل سال 1975 اشترن باخ از گروه پژوهشي خود خواست تا تحقيق در زمينه اين تركيبات را پايان دهد و به انواع ديگري بپردازد. ضمن جمع و جور كردن آزمايشگاه، يكي از شيميدانان به او تركيبي نشان داد كه دو سال پيش تهيه كرده، اما از لحاظ دارو شناختي امتحان نشده بود. وقتي آن را آزمايش مي كردند، گمان مي بردند كه به دست آمدن نتيجه منفي ثابت خواهد كرد كه نبايد اميدي به اين نوع تركيبات شيميايي داشته باشند و مي بايست با خيال راحت توجه خود را به انواع ديگر معطوف كنند.

اما اشترن باخ در كمال شگفتي پي برد كه اين تركيب فراموش شده آثار آرام بخشي نيرومندي دارد. وقتي شيميدانان گروهش سعي كردند براي ويژگي هاي غيرعادي اين تركيب ( كه تصور مي كردند از لحاظ شيميايي به تركيباتي كه فاقد آثار آرام بخشي بودند شباهت دارند) توجيهي بيابند، دريافتند كه اين تركيب آن چيزي كه فكر مي كردند نيست. اين تركيب ضمن توليد شدن دچار تغيير غير منتظره اي شده بود كه ساختار كاملاً متفاوتي پيدا كرد. آنان تركيبات ديگري را كه به ساختار واقعي تركيب فراموش شده شباهت داشتند تهيه كردند، اما هيچ يك به اندازه تركيب اوليه مؤثر نبود.

پس از انجام آزمايش هاي باليني دقيق تر، اين" تركيب فراموش شده"، در سال 1960 با نام ليبربوم به بازار آمد، و بي درنگ مورد استقبال قرار گرفت. اما حتي پيش از آنكه ليبريوم به بازار فرستاده شود، شيميدانان هافمن- لاروش متوجه شده بودند كه نتيجه تجزيه آبي ليبريوم كه به نظرآنان در بدن بر اثر تغيير و تبديل دارو توليد مي شد، به همان اندازه مؤثر است. آنان مشتقات گوناگوني از اين فرآورده تهيه كردند و دريافتند كه يكي از آنها از چند جهت برتر از ليبريوم است. اين داروي جديد واليوم ناميده شد. پس از آنكه در سال 1963 واليوم به بازار آمد، چندي نگذشت كه در استفاده به عنوان آرام بخش، جايگزين ليبريوم شد.

جالب اينجاست كه فرمول مولكولي كلرپرومازين ، كه داروي آرام بخش و ضدشيزوفرني نيرومندي است، و ايمي پرامين، كه يك داروي ضدافسردگي به حساب مي آيد – دو دارو با آثار دارو شناختي تقريباً متضاد- به يكديگر شباهت دارند. فرمول هاي ليبريوم و واليوم نيز شبيه به يكديگرند، اما يكسان نيستند.

از زمان عرضه واليوم، 12 داروي ديگر با ساختارهاي شيميايي مشابه در آمريكا توليد و فروخته شده اند، و 21 نوع ديگر در نتيجه نبود مقررات سخت در كشورهاي ديگر جهان مصرف مي شوند. اما از هنگام كشف تصادفي  ليبريوم و واليوم، هنوز پيشرفت دارو شناختي چشمگيري در زمينه آرام بخش ها حاصل نشده است.

انواع انتقال دهنده هاي عصبي Neurotransmitter

نورون‌ها از نظر تولید و تركیب مواد شیمایی، سلولی بسیار فعال هستند و فرآورده‌های آنها در سوخت‌وساز آنها و ایجاد ارتباط بین نورون‌ها و كاركردهای مختلف عصبی مانند حالات روانی و یادگیری، نقش اساسی دارند. بعضی از این مواد در سیناپس‌ها به عنوان انتقال‌دهنده و برخی به عنوان تعدیل‌كننده(Neuromodulators) عمل می‌كنند. بسیاری از داروهای روانی با تاثیر در این مواد و یا در گیرنده‌های آنها باعث تغییرات عصبی و روانی می‌گردند.

  جایگاه اصلی این میانجی‌گرهای عصبی همواره در یك شكاف 200 آنگسترومی، بین آكسون و دندریت نورون‌ها می‌باشد. انتقال‌دهنده‌ها كه در سطح یك سیناپس اثر می‌كنند، منطقه عمل محدودتری دارند. تعدیل‌كننده‌های عصبی در مغز، میدان عمل وسیع‌تری دارند و میزان ترشح آنها بیشتر است. ساخت و آزاد شدن این مواد به تولید و ترشح هورمون‌ها شباهت دارد. تاكنون ده‌ها انتقال‌دهنده و تعدیل‌کننده عصبی شناسایی شده‌اند كه مهمترین آنها را نام می‌بریم.

استیل‌كولین

  استیل‌كولین ماده ناقلی است كه در صفحه محركه عصبی – ماهیچه‌ای انسان و مهره‌داران وجود دارد. صفحه محركه عصبی – ماهیچه‌ای همان ارتباط بین آكسون سلول حركتی با تار ماهیچه‌ای را می‌گویند كه از ویژگی سیناپس شیمیایی برخوردار می‌باشد. استیل‌كولین با مكانیسم انتقال، وارد پایانه عصبی می‌شود. نیمی از استیل‌كولین موجود در پایانه عصبی، از آزادسازی و احیای قبلی استیل‌كولین ناشی می‌شود و بقیه از پلاسمای خون تامین می‌گردد. برای تولید استیل‌كولین، نیاز به آنزیم كولین استیلاز(Choline Acetylase) می‌باشد. این آنزیم در جسم سلولی نورون حركتی ساخته می‌شود و در مدت 10 روز از آكسون به پایانه پیش‌سیناپسی انتقال داده می‌شود.

  استیل‌كولین ساخته و آزاد شده در پایانه، از طریق انتقال فعال به درون وزیكول یا حبابچه‌های ناقل موجود در پایانه هدایت می‌شوند، سپس هر زمان كه پتانسیل عمل وارد پایانه پیش‌سیناپسی می‌شود، تعدادی از این وزیكول‌ها در یك زمان، ناقل خود را در عرض یك‌هزارم‌ثانیه، به داخل شكاف سیناپسی تخلیه می‌كنند. مكانیسم تخلیه مواد ناقل توسط وزیكول‌ها مربوط به كانال‌های وابسته به ولتاژ كلسیم است. به این صورت كه با ورود پتانسیل عمل، كانال‌های كلسیمی باز می‌شود و یون‌های كلسیم وارد پایانه می‌شوند. سپس این یون‌های كلسیم، به مولكول‌های پروتئینی خاصی متصل شده و باعث می‌شود كه نقاطی به نام محل‌های آزادسازی در درون غشا باز شده و وزیكول‌ها مواد ناقل خود را كه همان استیل‌كولین است، به شكاف سیناپسی تخلیه كنند. وقتی استیل‌كولین در شكاف سیناپسی آزاد شد، نورون پس‌سیناپسی را، تحریك یا مهار می‌كند.

  بعد از غیرفعال شدن گیرندگان غشا زیرسیناپسی و همچنین پایان وظیفه استیل‌كولین، آنزیمی به نام كولین استراز(ChE) كه در شبكه پروتئوگلیكان شكاف سیناپسی وجود دارد، استیل‌كولین را به استات و كولین تجزیه كرده كه كولین آن توسط پایانه سیناپس جذب شده و دوباره به استیل‌كولین تبدیل می‌شوند.

  به نورون‌ها و سیناپس‌هایی كه استیل‌كولین آزاد می‌كنند، استیل كولینرژیك(Acetyl cholinergic) می‌گویند. استیل‌كولین دارای دو نوع گیرنده است:

1) گیرنده‌های موسكارینی(Muscarinic): این گیرنده‌ها به وسیله استیل‌كولین و ماده‌ای به نام موسكارین كه از یك قارچ به دست می‌آید فعال می‌شوند. "آتروپین" گیرنده‌های موسكارینی را از كار می‌اندازد.

2) گیرنده‌های نیكوتینی(Nicotinic): این گیرنده‌ها نیز به وسیله استیل‌كولین و ماده نیكوتین فعال می‌شوند. "كورار" باعث از كار افتادن گیرنده‌های نیكوتینی در بدن می‌شود.

  در سیناپس‌های استیل كولینرژیك مغز و نخاع از هر دو نوع گیرنده استیل‌كولین یافت می‌شود؛ ولی گیرنده‌های تارهای عضلات اسكلتی از نوع نیكوتینی هستند. ماده‌ای سمی به نام توكسین بوتولیك كه از نوعی باكتری تولید می‌شود، با ممانعت از آزاد شدن استیل‌كولین باعث از كار افتادن سیناپس‌های استیل كولینرژیك می‌شود.

كاتكولامین‌ها(catecholamins)

  آدرنالین یا اپی‌نفرین، نورآدرنالین یا نوراپی‌نفرین و دوپامین از جمله ناقلین آدرنرژیك این دسته بوده كه در تمام سیناپس‌های پس‌گره‌ای دستگاه سمپاتیك به استثنای غدد عرق وجود دارند. همه این كاتكولامین‌ها، از اسیدآمینه تیروزین ساخته شده‌اند.

الف. دوپامین: این ماده یكی از مهمترین انتقال‌دهنده‌های نورون‌های مراكز عصبی است و بسیاری از بیماری‌های عصبی و روانی به اختلال در ترشح و عملكرد آن مربوط است. دوپامین برحسب نوع گیرنده‌هایی كه در آن اثر می‌كند، ممكن است تحریك‌كننده و یا بازدارنده باشد. در نواحی مختلفی از مغز، نورون‌های دوپامینرژیك شناخته شده‌اند كه یكی از آنها هسته سیاه در مغز میانی است. دوپامین از انتهای آكسون این نورون‌ها به درون اجسام مخطط در قاعده مغز آزاد می‌شود. آسیب دیدن نورون‌های دوپامینرژیك باعث بروز بیماری پاركینسون(Parkinson) می‌شود. در حقیقت تحلیل این نورون‌ها و در نتیجه كاهش فعالیت دوپامین‌ در مغز، ایجاد كننده علایم بیماری پاركینسون است. عكس این روند در بیماری اسكیزوفرنی یا روان‌گسیختگی وجود دارد، به این صورت كه فعالیت بیش از حد طبیعی این نورون‌ها باعث افزایش فعالیت دوپامین شده و علایم بیماری اسكیزوفرنی بروز می‌كند.

چگونگی اندازه‌گیری فعالیت نورون‌های دوپامینرژیك

  دوپامین و سایر كاتكولامین‌ها به وسیله یک آنزیم داخل نورونی به نام مونو آمین اكسیداز(MAO) و یك آنزیم خارج‌نورونی به نام كاتكول اومتیل ترانسفراز(COMT)، تجزیه و بی‌اثر می‌شوند. دوپامین پس از تجزیه شدن ماده‌ای به نام هومو وانیلیك اسید(HVA) به وجود می‌آورد كه با اندازه‌گیری مقدار آن در مایع مغزی – نخاعی و پلاسمای خون و ادرار، می‌توان به میزان فعالیت نورون‌های دوپامینرژیك مغز پی برد.

ب. نوراپی‌نفرین(نورآدرنالین): از پایانه‌های نورون‌هایی ترشح می‌شود كه اجسام سلولی آنها در ساقه مغز و هیپوتالاموس واقع هستند. نورون‌های ترشح‌كننده نوراپی‌نفرین، به طور خاص، در لوكوس سرولئوس در پل مغز قرار دارد.

  آنزیمی به نام دوپامین هیدروكسیلاز(dopamine hydroxylase) باعث تبدیل دوپامین به نوراپی‌نفرین می‌شود. در نورون‌هایی كه این آنزیم وجود دارد، دوپامین به شكل نوراپی‌نفرین آزاد می‌شود. این نورون‌ها را، نورآدرنرژیك می‌نامند. نوراپی‌نفرین در اعصاب محیطی سمپاتیك و تعدادی از سیناپس‌های مغز نقش انتقال دارد. نوراپی‌نفرین پس از اثر در غشای پس‌سیناپسی دوباره به وسیله پایانه سیناپس جذب می‌شود و یا به وسیله آنزیم مونو آمین اكسیداز تجزیه و غیرفعال می‌شود. نورون‌های آدرنرژیك در اغلب نواحی نقش تحریك‌كننده و در برخی سیناپس‌ها اثر بازدارنده یا مهاری دارند. همچنین این نورون‌ها در بیداری و افزایش سطح برانگیختگی و بالا بردن نورون‌های مغز شركت دارند.

گیرنده‌های نوراپی‌نفرین دو دسته‌اند: 1. آلفا 2. بتا

  در اغلب موارد اثر نوراپی‌نفرین در گیرنده‌های آلفا از نوع تحریكی و در گیرنده‌های بتا از نوع مهاری است. تنها استثناء در قلب و روده است. یعنی نوراپی‌نفرین در گیرنده‌های بتا در قلب، اثر تحریك‌كننده دارند و در گیرنده‌های آلفا و بتای روده باعث مهار حركات روده می‌شود.

ج. اپی‌نفرین(آدرنالین): این ماده بیشتر در بخش مركزی غده فوق كلیه ترشح می‌شود كه از نظر جنینی یك گره سمپاتیك تغییر شكل یافته است. به نورون‌هایی كه این انتقال‌دهنده را می‌سازند، آدرنرژیك می‌گویند. اپی‌نفرین هم مانند نوراپی‌نفرین، پس از آزاد شدن در شكاف سیناپسی، دوباره جذب پایانه سیناپس می‌شود و مقدار كمی از آن به مواد شیمیایی غیرفعال تجزیه می‌شوند.

سروتونین

  از هسته‌هایی ترشح می‌شود كه از سجاف میانی(‌median raphe) ساقه مغز منشأ می‌گیرند و به درون بسیاری از نواحی مغز و نخاع و هیپوتالاموس می‌روند.

  سروتونین از اسید آمینه تریپتوفان ساخته می‌شود. سروتونین و ماده دیگری به نام ملاتونین(melatonin) با نام كلی ایندولامین(indolamine) خوانده می‌شوند. ملاتونین، هورمون غده كاجی یا پینه‌آل(pineal) است كه از تغییر شكل سروتونین به وجود می‌آید. سروتونین از مهمترین انتقال دهنده‌ها و تعدیل‌‌كننده‌های عصبی است. آنزیم مونو آمین اكسیداز، باعث تجزیه و غیرفعال شدن سروتونین می‌گردد. حاصل تجزیه سروتونین ماده‌ای به نام "5- هیدروكسی ایندول استیك اسید" می‌باشد كه با اندازه‌گیری مقدار آن می‌توان به میزان سروتونین بدن پی برد. سروتونین در مسیرهای انتقال درد به مراكز عصبی، به عنوان یك مهار كننده عمل می‌كند. از دیگر اعمال سروتونین می‌توان، برقراری حالت خواب، تنظیم رفتارهای تغذیه و نوسانات خلق‌وخو را نام برد.

گابا یا گاما آمینو بوتیریك اسید(GABA)

  این ماده از پایانه‌های عصبی در نخاع، مخچه، عقده‌های قاعده‌ای و نواحی بسیاری از قشر مخ ترشح می‌شود.

  گابا از اسید گلوتامیك ساخته می‌شود و یكی از مهمترین واسطه‌های شیمیایی بازدارنده اعصاب است. گابا از طریق افزایش نفوذپذیری غشای عصبی نسبت به یون کلر عمل می‌كند. نورون‌هایی كه گابا را تولید می‌كنند، گابرژیك نام دارند. تحلیل نورون‌های گابرژیك در مغز باعث بیماری داء‌الرقص یا كره(Chorea) می‌شود كه در آن حركات غیرارادی وسیعی در بیمار ظاهر می‌شود. داروهای بنزو دیازپین، عمل گابا در مغز را تشدید و تسهیل می‌كنند.

گلوتامات، آسپارتات، گلیسین

  گلوتامات از پایانه‌های پیش‌سیناپسی بسیاری از مسیرهای حسی دستگاه عصبی مركزی و نواحی قشر مخ ترشح می‌شود.

  این ماده نیز مانند گابا از اسید گلوتامیك به وجود می‌آید ولی برخلاف آن، یك میانجی عصبی تحریك‌كننده بوده و در فرایند یادگیری موثر است. گلوتامات، گابا، آسپارتات و گلیسین جزء گروه اسید آمینه‌ها هستند. گلوتامات و آسپارتات از گوارش مواد پروتئینی در روده به وجود می‌آیند؛ ولی پس از جذب نمی‌توانند از سد بین خون و مغز عبور كنند؛ بنابراین خود مغز این مواد را می‌سازد. گلوتامات واسطه شیمیایی برخی از نورون‌های هیپوتالاموس است كه باعث تنظیم ترشحات غده هیپوفیز می‌شوند. آسپارتات مانند گلوتامات تحریك‌كننده است. اسید آمینه گلیسین، یك واسطه شیمیایی بازدارنده بوده و باعث مهار نورون‌های حركتی می‌شود.

نوروپپتیدها

  نوروپپتیدها یك گروه كاملا متفاوت از ترانسمیترها بوده و فعالیت آنها معمولا آهسته است. این واسطه‌ها در سیتوزول پایانه‌های پیش‌سیناپسی ساخته نمی‌شوند، بلكه در ریبوزوم‌های جسم سلولی نورون‌ها ساخته می‌شوند.

  نوروپپتیدهایی که در دستگاه عصبی وجود دارند، به وسیله یاخته‌های عصبی مغز و نخاع ساخته می‌شوند. تعدادی از این مواد، پپتیدهای شبه افیونی یا اپیوئید نامیده می‌شوند كه از ماده بتالیپوتروپین به وجود می‌آیند.

  این مواد با اثر در گیرنده‌های خود باعث تخفیف درد و ایجاد آرامش عصبی می‌شوند. ورزش شدید، درد و عوامل استرس‌زا باعث افزایش ساخته شدن این مواد می‌شوند. نوروپپتیدهای دیگری در مغز ساخته می‌شوند كه تعدیل‌كننده و تنظیم‌كننده حالات روانی بوده و در رفتارهای مربوط به گرسنگی، سیری، تشنگی، حالات هیجانی، افسردگی، تغییرات خلقی، حافظه و یادگیری شركت دارند. تاكنون ده‌ها نوروپپتید شناسایی شده است. بعضی از آنها علاوه بر مغز در غدد درون‌ریز نیز ساخته می‌شوند. كوله سیستوكینین یكی از هورمون‌های دستگاه گوارش است كه باعث انقباض كیسه صفرا و كمك به هضم چربی‌ها می‌شود؛ ولی همین ماده در مغز موجب احساس سیری و كاهش اشتها می‌گردد.

  هورمونی نیز به نام ADH یا هورمون ضد ادراری در كلیه‌ها باعث كاهش حجم ادرار شده ولی در مغز به روند حافظه و یادگیری كمك می‌كند.